2021年7月29日,北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系、北京大學第三醫(yī)院醫(yī)學創(chuàng)新研究院基礎醫(yī)學研究中心姜長濤教授團隊在Cell Metabolism雜志發(fā)表題為“Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis” 的研究論文,揭示了腸缺氧誘導因子HIF-2α通過乳酸影響普通擬桿菌/扭鏈瘤胃球菌—膽汁酸—脂肪TGR5信號通路抑制白色脂肪產熱的新機制,為肥胖及相關代謝性疾病的防治提供了菌源新靶點及干預新策略。

腸道菌群通過多種信號影響宿主代謝,然而宿主如何調控腸道菌群功能一直鮮為人知。姜長濤教授團隊發(fā)現(xiàn)特異性敲除腸缺氧誘導因子HIF-2α可以明顯改善高脂飲食誘導的肥胖及相關代謝紊亂,這種改善作用主要依賴于腸道普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)的減少以及扭鏈瘤胃球菌(Ruminococcus torques)的增加。運用菌株功能篩選、高效液相色譜、核磁共振等多種技術,發(fā)現(xiàn)腸HIF-2α通過產生乳酸誘導普通擬桿菌σ因子表達,增加其利用多糖的能力,進而促進其生長;而普通擬桿菌同時可以直接抑制扭鏈瘤胃球菌的生長。機制研究表明,宿主乳酸合成的關鍵基因乳酸脫氫酶Ldha是腸HIF-2α的新型靶基因,腸HIF-2α通過直接激活Ldha增加腸道乳酸含量,影響腸道菌群的組成。進一步利用功能代謝組學技術發(fā)現(xiàn)腸HIF-2α特異性敲除小鼠的膽汁酸譜發(fā)生改變,其中牛磺膽酸(TCA)及脫氧膽酸(DCA)的水平顯著增加。膽汁酸TCA與DCA激活脂肪TGR5受體,進而通過UCP1依賴的質子漏以及CKMT2介導的肌酸無效循環(huán)兩種途徑促進白色脂肪產熱,進而改善肥胖。

該研究為解析宿主基因—腸道菌群—宿主代謝交互調控的機制提供了新的理論依據(jù),同時為預防和治療肥胖及相關代謝性疾病提供了新的干預策略。北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院、北京大學第三醫(yī)院醫(yī)學創(chuàng)新研究院姜長濤教授為該文章的通訊作者,博士生吳勍、梁賢毅及博士后汪鍇為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金(91857115)、國家重點研發(fā)計劃(2018YFA0800700)等基金的資助。

原文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413121003235

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