７月７日，自免領(lǐng)域上演戲劇性一幕：

明星ｂｉｏｔｅｃｈ公司Ａｐｏｇｅｅ?。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖蠊蓛r(jià)盤(pán)前暴漲３０％，開(kāi)盤(pán)后卻大跌１７％。

引發(fā)這場(chǎng)過(guò)山車的，是其抗ＩＬ－１３抗體ＡＰＧ７７７治療中重度特應(yīng)性皮炎（ＡＤ）的２期ＡＰＥＸ試驗(yàn)Ａ部分的１６周數(shù)據(jù)。

Ａｐｏｇｅｅ　宣稱，ＡＰＧ７７７以６６．９％的ＥＡＳＩ－７５應(yīng)答率（濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分）創(chuàng)下生物制劑全球臨床研究史上最高絕對(duì)療效與安慰劑校正療效紀(jì)錄，且有望實(shí)現(xiàn)３－６個(gè)月超長(zhǎng)效給藥。

這樣的數(shù)據(jù)一出，Ａｐｏｇｅｅ股價(jià)應(yīng)聲大漲。顯然，市場(chǎng)期待著這樣的表現(xiàn)延續(xù)至三期臨床成功，挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)甚至超越度普利尤單抗，重塑特應(yīng)性皮炎（ＡＤ）的治療格局。

然而，華爾街用腳投票的背后，是投資者對(duì)數(shù)據(jù)的深度審視：主要終點(diǎn)ＥＡＳＩ－７５雖亮眼，但其他關(guān)鍵指標(biāo)ＩＧＡ?。埃焙停牛粒樱桑梗皡s遜于度普利尤單抗，安全性問(wèn)題也不容忽視，結(jié)膜炎發(fā)生率高達(dá)１４．６％。

狙擊與被狙擊、競(jìng)爭(zhēng)與追趕，注定是ＡＤ市場(chǎng)的常態(tài)。４個(gè)月前，安進(jìn)Ｒｏｃａｔｉｎｌｉｍａｂ在兩項(xiàng)ＩＩＩ期試驗(yàn)中再次取得勝利，不出意外將成為全球首個(gè)上市的ＯＸ４０單抗，但其療效卻打不過(guò)度普利尤單抗，這遠(yuǎn)不及市場(chǎng)預(yù)期。眼下，Ａｐｏｇｅｅ接近５０％的振幅，則向我們展示著預(yù)期幻滅的殘酷。

無(wú)數(shù)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)告訴我們，預(yù)期打得太滿，往往不是什么好事。畢竟，對(duì)于創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，最大的魅力就是不確定性，誰(shuí)也無(wú)法預(yù)知最終結(jié)果會(huì)如何。

／?。埃薄。∈飞献罡忒熜Ъo(jì)錄

度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來(lái)者們蠢蠢欲動(dòng)，特應(yīng)性皮炎也成了藥企的必爭(zhēng)之地。

由于現(xiàn)有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每?jī)芍芙o藥一次，這使得患者對(duì)ＡＤ的治療仍存在極大的臨床未滿足需求。

Ａｐｏｇｅｅ瞄準(zhǔn)這一痛點(diǎn)，其核心管線主打長(zhǎng)效半衰期。這對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的自免患者，無(wú)疑是一大吸引力。其進(jìn)展最快的管線，即意在挑戰(zhàn)禮來(lái)Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ、賽諾菲度普利尤單抗的重磅競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手ＡＰＧ７７７。

與Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ一樣，ＡＰＧ７７７靶向ＩＬ－１３細(xì)胞因子，從而通過(guò)阻止ＩＬ－１３Ｒα１／ＩＬ－４Ｒα異二聚體的形成來(lái)破壞Ｔｈ２信號(hào)傳導(dǎo)。其獨(dú)特之處在于，通過(guò)ＹＴＥ突變優(yōu)化抗體結(jié)構(gòu)，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長(zhǎng)，提高患者的用藥依從性。

而其最新發(fā)布的２期臨床數(shù)據(jù)顯示，Ａ部分試驗(yàn)驗(yàn)證ＡＰＧ７７７潛在同類最佳的３或６個(gè)月維持給藥方案，５２周數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)２０２６年上半年公布。

最重要的是，Ａｐｏｇｅｅ首席執(zhí)行官Ｍｉｃｈａｅｌ?。龋澹睿洌澹颍螅铮畋硎荆邮埽粒校牵罚罚分委煹幕颊哂腥种诘冢保吨苓_(dá)到ＥＡＳＩ－７５應(yīng)答，無(wú)論是絕對(duì)療效還是安慰劑校正療效都創(chuàng)下全球生物制劑研究最高紀(jì)錄，這強(qiáng)化了其作為中重度特應(yīng)性皮炎潛在同類最佳療法的地位。

具體來(lái)說(shuō)，在主要終點(diǎn)方面，治療第１６周時(shí)患者平均的濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（ＥＡＳＩ）降低了７１％，顯著優(yōu)于安慰劑組３３．８％（ｐ＜０．００１）；同時(shí)有６６．９％的患者達(dá)到了ＥＡＳＩ－７５，即濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)較基線降低至少７５％，安慰劑校正后這一應(yīng)答率為４２．５％。

這樣的療效的確突出，超過(guò)Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ（５３％、３７．７％）及度普利尤（４９．５％、３６．８％）的表現(xiàn)。

其他關(guān)鍵次要終點(diǎn)，如ｖＩＧＡ－ＡＤ?。埃保ń?jīng)驗(yàn)證的研究者總體評(píng)估０為清除、１為幾乎清除）、ＥＡＳＩ－９０及Ｉｔｃｈ　ＮＲＳ（瘙癢數(shù)字評(píng)分量表），也符合標(biāo)準(zhǔn)療法預(yù)期。

安全性方面，Ａｐｏｇｅｅ則表示ＡＰＧ７７７耐受性良好，安全特征與同類藥物一致。ＡＰＧ７７７組嚴(yán)重治療突發(fā)不良事件（ＴＥＡＥ）發(fā)生率１．２％，安慰劑組為２．４％；常見(jiàn)ＴＥＡＥ（≥５％）為非感染性結(jié)膜炎、上呼吸道感染和鼻咽炎（后兩項(xiàng)ＡＰＧ７７７組發(fā)生率更低）。

在Ｍｉｃｈａｅｌ?。龋澹睿洌澹颍螅铮羁磥?lái)，ＡＰＧ７７７有望通過(guò)卓越的臨床應(yīng)答和革命性的季度或更長(zhǎng)間隔維持給藥方案樹(shù)立新標(biāo)準(zhǔn)。

這樣的數(shù)據(jù)一出，Ａｐｏｇｅｅ股價(jià)應(yīng)聲暴漲３０％。然而，市場(chǎng)的熱情僅持續(xù)了短短幾個(gè)小時(shí)。

／　０２?。∈袌?chǎng)的疑慮

盡管Ａｐｏｇｅｅ信心滿滿，然而，當(dāng)其發(fā)布全部數(shù)據(jù)后，市場(chǎng)發(fā)現(xiàn)事情或許沒(méi)有那么簡(jiǎn)單，ＡＰＧ７７７的＂史上最佳＂人設(shè)也開(kāi)始動(dòng)搖。

首先是Ａｐｏｇｅｅ公布的數(shù)據(jù)僅在ＥＡＳＩ－７５這一數(shù)據(jù)上，可以＂擊?。⒍绕绽群停蹋澹猓颍椋耄椋酰恚幔?，而在ＥＡＳＩ－９０、ＩＧＡ?。埃奔埃桑簦悖琛。危遥舆@些指標(biāo)方面，卻不及度普利尤。

ＥＡＳＩ－９０應(yīng)答率方面，ＡＰＧ７７７為３３．９％，度普利尤為３６％；ＩＧＡ?。埃狈矫妫粒校牵罚罚窞椋常矗梗?，度普利尤為３８％。表面看這些絕對(duì)值數(shù)據(jù)也相當(dāng)，然而ＡＰＧ７７７的安慰劑效應(yīng)更高，前者為１４．７％（ＶＳ度普利尤８％），后者１７．３％（ＶＳ度普利尤１０％）。

這意味著，經(jīng)安慰劑校正后ＡＰＧ７７７的數(shù)據(jù)要遠(yuǎn)遜于度普利尤。ＥＡＳＩ－９０應(yīng)答率方面，ＡＰＧ７７７經(jīng)安慰劑校正后的數(shù)值為１９．２％，度普利尤為２８％；ＩＧＡ?。埃狈矫妫粒校牵罚罚方?jīng)安慰劑校正后的數(shù)值為１７．６％，度普利尤為２８％。

Ｉｔｃｈ?。危遥右彩侨绱?。表面看ＡＰＧ７７７的評(píng)分（－５０．７）要高于度普利尤（－４５．１）等產(chǎn)品，但其安慰劑效應(yīng)同樣更高。

在這種情況下，難免有部分人士對(duì)ＡＰＧ７７７最終的療效持更謹(jǐn)慎的態(tài)度。盡管ＥＡＳＩ－７５更優(yōu)異，但其他指標(biāo)看起來(lái)要糟糕８－１０％。這該如何解釋？哪個(gè)終點(diǎn)值是＂錯(cuò)誤的＂？?。牛粒樱桑罚禃?huì)在未來(lái)的研究中，下降到更接近ＥＡＳＩ－９０的水平，抑或ＥＡＳＩ－９０會(huì)上升？

這些有關(guān)療效的疑慮還有待時(shí)間的驗(yàn)證。

其次是安全性的疑慮，非感染性結(jié)膜炎發(fā)生率高達(dá)１４．６％，顯著高于度普利尤（約８－１０％）。

有美國(guó)醫(yī)生表示這可能是一個(gè)重大隱患，因?yàn)樵诂F(xiàn)實(shí)中其已經(jīng)因?yàn)榻Y(jié)膜炎而讓許多患者從度普利尤轉(zhuǎn)用其他治療方案。更高的發(fā)生率，可能會(huì)削弱ＡＰＧ７７７的長(zhǎng)期依從性優(yōu)勢(shì)。

在市場(chǎng)眼中，Ａｐｏｇｅｅ這是虛晃一槍，ＡＰＧ７７７這樣的數(shù)據(jù)缺乏競(jìng)爭(zhēng)力，且安全性更差。＂史上最佳＂的預(yù)期，與現(xiàn)實(shí)的落實(shí)，導(dǎo)致Ａｐｏｇｅｅ由盤(pán)前的暴漲，轉(zhuǎn)而大跌１７％。接近５０％的振幅，更是向我們展示了預(yù)期幻滅的殘酷。

／?。埃场。☆A(yù)期博弈

當(dāng)然，也有投資者表示，一般達(dá)到主要終點(diǎn)就已經(jīng)足夠優(yōu)秀，而且數(shù)據(jù)確實(shí)不錯(cuò)。更何況，ＡＰＧ７７７最大的亮點(diǎn)是長(zhǎng)半衰期。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)與免疫學(xué)教授、Ｋｉｍｂｅｒｌｙ?。幔睿洹。牛颍椋恪。剩。祝幔欤洌恚幔钇つw病學(xué)系主任Ｅｍｍａ?。牵酰簦簦恚幔睿伲幔螅螅耄t(yī)學(xué)博士表示，＂盡管特應(yīng)性皮炎治療已取得重大進(jìn)展，但如何在提升療效的同時(shí)降低患者注射負(fù)擔(dān)仍是未滿足的臨床需求。我期待見(jiàn)證這款ＡＤ領(lǐng)域首個(gè)半衰期延長(zhǎng)的抗體藥物的進(jìn)展。＂

然而，在Ａｐｏｇｅｅ的對(duì)外宣傳下，市場(chǎng)已經(jīng)對(duì)號(hào)稱挑戰(zhàn)甚至超越度普利尤的ＡＰＧ７７７預(yù)期拉滿。

當(dāng)所有人期待＂全面碾壓度普利尤＂，ＡＰＧ７７７的任何短板都會(huì)被無(wú)限放大。Ａｐｏｇｅｅ股價(jià)的劇烈波動(dòng)，也再次印證了創(chuàng)新藥市場(chǎng)向來(lái)是以預(yù)期說(shuō)話。

超高預(yù)期下，任何一點(diǎn)不及預(yù)期的數(shù)據(jù)，都會(huì)引發(fā)大跌。反之，超預(yù)期甚至預(yù)期內(nèi)的數(shù)據(jù)，也會(huì)讓其股價(jià)大漲。類似的劇情，已經(jīng)在Ｓｕｍｍｉｔ　和康方生物ＡＫ１１２身上反復(fù)上演。

對(duì)于Ａｐｏｇｅｅ來(lái)說(shuō)，這也可能在其后續(xù)臨床中繼續(xù)上演。除了推進(jìn)ＡＰＧ７７７單藥臨床，Ａｐｏｇｅｅ還在開(kāi)展ＡＰＧ２７９?。ǎ桑蹋保场。。希兀矗埃蹋∨c度普利尤的頭對(duì)頭試驗(yàn)。

度普利尤憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)與多適應(yīng)癥布局，已經(jīng)問(wèn)鼎＂自免藥王＂。后來(lái)者若想分羹，要么以碾壓性療效破局，要么以革命性依從性重構(gòu)市場(chǎng)。目前看，ＡＰＧ７７７正卡在二者之間。

其長(zhǎng)效故事仍具誘惑，但結(jié)膜炎的陰影與一些關(guān)鍵指標(biāo)的落后，提醒著市場(chǎng)，從＂潛力最佳＂到＂真正最佳＂，還要經(jīng)受更多臨床考驗(yàn)。

未來(lái)兩年，ＡＰＧ７７７的Ｂ部分劑量?jī)?yōu)化數(shù)據(jù)（２０２６年中）、５２周維持期數(shù)據(jù)（２０２６年上半年）以及頭對(duì)頭試驗(yàn)數(shù)據(jù)，都將成為新一輪預(yù)期博弈的戰(zhàn)場(chǎng)。

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